Nous avons montré que le défaut d’expression de la désacétylase sirtuine-1 (SIRT1) contribuait au profil prolifératif, activé et proangiogénique des cellules endothéliales (CE) dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) [1Leblond, et al. Ann Rheum Dis 2020 ;

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La protéine matricielle CCN1, caractérisée par des propriétés angiogéniques et immunomodulatrices, pourrait être un partenaire clé directement impliqué dans ces phénomènes, du fait de sa surexpression dépendante du défaut de SIRT1 [1Leblond, et al. Ann Rheum Dis 2020 ;

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Notre objectif a été d’étudier l’implication de CCN1 dans la physiopathologie de la PR.

L’expression de CCN1 a été mesurée dans les CE (25 PR et 10 contrôles) par RT-PCR quantitative, western blot et ELISA ; dans le tissu synovial (5 PR et 5 contrôles) par immunohistochimie et immunofluorescence et dans le sérum (205 PR et 20 contrôles) par méthode ELISA. L’invalidation de CCN1 dans les CE de PR a été obtenue par l’utilisation d’un shARN et l’utilisation d’un anticorps monoclonal neutralisant. Les conséquences fonctionnelles de l’invalidation de CCN1 dans les CE de PR ont été étudiées :

– in vitro par l’analyse de la prolifération (mesure de l’impédance cellulaire), la formation des tubes capillaires sur une matrice de MATRIGEL et la migration en chambre de Boyden ;

– in vivo dans le modèle murin de néoangiogénèse tumorale.

L’expression de l’ARNm et de la protéine CCN1 était respectivement augmenté de 1,72 (p=0,012) et de 7,2 fois (p=0,008) dans les CE de PR par rapport aux CE contrôles. Les concentrations de CCN1 étaient significativement augmentées dans les surnageants de culture des CE de PR (930±153 vs 359±199pg/mL, p=0,007). Une surexpression de CCN1 était détectée dans les biopsies synoviales de PR avec, en microscopie confocale, une expression prédominante dans l’endothélium vasculaire (CD31+) et dans les lymphocytes T (CD3+). In vitro, la synthèse de CCN1 était significativement augmentée après stimulation des CE de PR par du TNF-a ou de l’IL-17 recombinant. L’invalidation de CCN1 dans les CE de PR était associée à une réduction des capacités de prolifération, formation des tubes capillaires et migration de ces cellules. In vivo, la transplantation de cellules tumorales CT26, combinées à des CE de PR invalidées pour CCN1 (shARN) à des souris CB17 SCID était associée à une réduction de 51 % du volume tumoral (p=0,008) et de 27 % de la densité vasculaire intra-tumorale (p=0,032) par rapport aux souris ayant reçu des CE de PR traitées par un sh contrôle. Les concentrations sériques de CCN1 étaient par contre significativement diminuées dans le sérum des PR par rapport aux contrôles (233±118 vs. 279±75pg/mL, p=0,045). Toutefois, les concentrations sériques de CCN1 étaient significativement plus élevées en présence d’érosions osseuses (253±139 vs 202±7pg/mL, p=0,002) et étaient corrélées au score radiographique de Larsen (r=0,3, p=0,001) et au HAQ (r=0,25, p=0,012).

CCN1 est surexprimé dans les cellules endothéliales et le tissu synovial des patients atteints de PR. CCN1 influence également la fonction des CE et leur potentiel angiogénique in vivo. CCN1 pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique qui est en cours d’évaluation dans des modèles d’arthrite expérimentale. Ses concentrations sériques sont associées à l’importance des lésions radiographiques et CCN1 pourraient constituer un biomarqueur fiable de l’atteinte structurale, ses performances pour prédire la progression sont en cours d’étude.